RAN翻译
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RAN翻译全称为重复区关联的非AUG翻译（英语：Repeat Associated Non-AUG translation），是真核生物细胞中一种异常的mRNA翻译机制，发生在具简单重复序列（微卫星）的mRNA上，不需起始密码子AUG即可翻译重复序列，产生由一或两种（少数案例为数种）氨基酸组成的重复蛋白。此翻译机制最早于2011年在第八型小脑萎缩症（SCA8）与第一型强直性肌肉失养症（DM1）患者中发现[1][2]，上述两种疾病与亨丁顿舞蹈症及肌萎缩性脊髓侧索硬化症等数种神经退化性疾病患者的某些基因中皆有三核苷酸重复序列扩增，在神经组织中由RAN翻译生成重复蛋白，可能与其致病原因有关。目前对RAN翻译的详细过程与调控机制尚不清楚。
机制
[编辑]绝大多数的真核翻译是始于起始密码子AUG，其中多数依赖5′端帽（少数病毒mRNA则是使用内部核糖体进入位点），翻译起始时eIF4F复合体与mRNA的5′端帽结合，核糖体小次单元、起始tRNA及eIF1等蛋白组成43S前起始复合物，并从mRNA的5′往3′扫描，直到发现AUG后开始翻译[3]。RAN翻译则发生在一些具有简单重复序列（微卫星）的mRNA，不使用AUG作为起始密码子，可能自重复序列上游近似AUG的密码子（如CUG）起始，也可能自重复序列开始翻译[4]，通常没有固定的开放阅读框，可产生多种可能对细胞具毒性的单氨基酸重复蛋白或二肽重复蛋白（DPR）[5]。简单重复序列可能位于mRNA的5′非翻译区、编码区或内含子中[6]，有些案例中与基因互补的另一股DNA也会被转录成mRNA（反义RNA），且两者的重复序列均能以所有开放阅读框进行RAN翻译，因此最多能产生6种重复蛋白[7]。除人类细胞外，已知酵母菌也可进行RAN翻译[8]。
许多神经退化性疾病与基因中微卫星序列重复数异常有关，通称三核苷酸重复序列疾病，过去多认为此突变表现的RNA或蛋白为致病主因，近年则有观点认为RAN翻译可能为这些疾病的致病机制之一[4]，但也有研究结果不支持此结论[9]。RAN翻译的详细机制有待更多研究阐明，尚不清楚此过程较近似一般的5′端帽依赖型翻译或内部核糖体进入位点依赖型翻译，有证据显示此过程需5′端帽，翻译起始时可能核糖体也有从mRNA5′往3′扫描的过程，也有证据显示其起始和重复序列形成的二级结构有关[6]。RAN翻译也受到一些细胞反应调控，例如整合应激反应时会抑制一般翻译，但可能促进RAN翻译的进行[4]；另外有研究发现核糖体蛋白RPS25对RAN翻译相当重要[8]。目前对RAN翻译的了解大多局限于其在神经退化性疾病中扮演的角色，对正常状态下（序列重复数正常的个体中）的RAN翻译了解甚少，有研究结果显示FMR1基因中的RAN翻译可抑制正常FMR1蛋白（FMRP）的表现，因而有类似上游开放阅读框（uORF）的功能[10]。
案例
[编辑]RAN翻译已在数种神经退化性疾病患者中发现，包括第八型小脑萎缩症（SCA8）患者ATXN8基因的CAG重复与ATXN8OS的CTG重复、第31型小脑萎缩症（SCA31）患者BEAN基因的TGGAA重复与SCA31-AS的TTCCA重复、额颞叶失智症（FTD）与肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）患者C9ORF72基因的GGGGCC重复与C9orf72-AS的GGCCCC重复、第一型强直性肌肉失养症（DM1）患者DMPK基因基因的CTG重复与DM1-AS的CAG重复、第二型强直性肌肉失养症（DM2）患者CNBP基因中的CCTG重复与DM2-AS的CAGG重复、亨丁顿舞蹈症患者Htt1基因的CAG重复与HTT-AS1的CTG重复、福斯氏角膜内皮失养症（FECD）患者TCF4基因的CTG重复与TCF4-AS的CAG重复等[4]。
C9ORF72
[编辑]人类神经组织中表现的C9ORF72基因一般有20至30个GGGGCC的短重复序列[11][12] ，少数人在此位点发生突变而具有上百个短重复序列[13] ，可能导致额颞叶失智症（FTD）或肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），其致病机制可能为影响和一些蛋白的结合能力，降低正常C9ORF72蛋白的表现量，或者是RAN翻译所致，此位点的三个开放阅读框分别可翻译出数种二肽重复蛋白，包括多甘氨酸-丙氨酸（poly GA）、多甘氨酸-脯氨酸（poly GP）、多甘氨酸-精氨酸（poly GR）等，可能在神经元中具有毒性而致病[14][15]，有约40%的FTD和约10%的ALS患者具有此突变[16]，且与此基因互补的另一股DNA也会转录成mRNA并进行RAN翻译，因此共能产生六种重复蛋白[4]。C9ORF72进行RAN翻译可能使用上游的CUG密码子作为起始，此起始不只可翻译出GA重复蛋白，还可能藉G-四联体介导的翻译连读翻译出GP与GR重复蛋白。另外此基因内含子中有一个上游开放阅读框（uORF）可抑制RAN翻译[17]。
X染色体脆折症运动失调综合征
[编辑]X染色体脆折症运动失调综合征与FMR1基因的CGG重复序列有关，多数人在此区域的重复少于50个，而此症病患大多有超过200个重复[18]，此位点可翻译出由甘氨酸组成的重复多肽，且其翻译始于重复序列上游的一个特殊起始密码子ACG[19][20]。
亨丁顿舞蹈症
[编辑]亨丁顿舞蹈症是Htt1基因中的CAG重复序列扩增造成，可以所有开放阅读框进行RAN翻译产生多谷氨酰胺、多丙氨酸和多丝氨酸三种重复蛋白，且与其互补的DNA也会转录成mRNA（具CUG重复序列），亦可以所有开放阅读框进行RAN翻译产生多亮氨酸、多半胱氨酸和多丙氨酸等三种重复蛋白，具突变的老鼠模型显示这些重复蛋白在前额叶和小脑的脑区累积，可能造成神经发炎等损伤[21]。
参考文献
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