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阿茲夫定

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阿茲夫定
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）捷倍安、雙新艾克
其他名稱2′-deoxy-2′-β-fluoro-4′-azidocytidine (FNC)、1-(4-疊氮-2-脫氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶、RO-0622
法律規範狀態
法律規範
  • 美：調研性新藥 (investigational drug)
  • CN: 處方藥（附條件）
藥物動力學數據
生物利用度83%（大鼠、犬）[1]
藥物代謝肝（CYP3A）[2]
生物半衰期4小時（犬）[1]
識別資訊
  • 4-amino-1-[(2R,3S,4R,5R)-5-azido-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one
CAS號1011529-10-4  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
化學資訊
化學式C9H11FN6O4
摩爾質量286.22 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • C1=CN(C(=O)N=C1N)[C@H]2[C@H]([C@@H]([C@](O2)(CO)N=[N+]=[N-])O)F
  • InChI=1S/C9H11FN6O4/c10-5-6(18)9(3-17,14-15-12)20-7(5)16-2-1-4(11)13-8(16)19/h1-2,5-7,17-18H,3H2,(H2,11,13,19)/t5-,6-,7+,9+/m0/s1
  • Key:KTOLOIKYVCHRJW-XZMZPDFPSA-N

阿茲夫定（簡稱FNC）是中國大陸河南真實生物科技有限公司研發的抗病毒藥物，用於治療愛滋病[3]和2019冠狀病毒病[4]。此物屬核苷類（英語：Nucleoside analogue）小分子藥物，有逆轉錄酶抑制劑、vif（英語：viral infectivity factor）抑制劑、RNA病毒聚合酶抑制劑三種活性[5]。

阿茲夫定在2022年7月作為愛滋病藥物售價是25.86元人民幣/mg（片），每日推薦劑量3 mg。[6]2022年11月，作為2019冠狀病毒病藥物的價格為每周350元（一瓶35片×1 mg/片）。[7]

適應症

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阿茲夫定在中國受條件批准用於「與核苷逆轉錄酶抑制劑及非核苷逆轉錄酶抑制劑聯用，治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者」，[8]受2021年版中國診療指南推薦。[9]

2022年7月25日，阿茲夫定也應急附條件批准用於「治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者」，[10]連續使用最長不超過14天。[7]同年8月9日，中國國家衛生健康委辦公廳、國家中醫藥局辦公室宣布阿茲夫定片被納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》[11]。

不良反應

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阿茲夫定抗HIV的二期試驗是和多拉韋林（英語：Doravirine）及替諾福韋二吡呋酯聯用，與拉米夫定聯合兩種藥物組相比反應更輕。非常常見（>10%）的副作用包括頭暈、轉氨酶升高（英語：elevated transaminase）、嘔吐和鹼性磷酸酶升高。常見（>1%）的副作用包括噁心、血脂升高、發熱、失眠、疲倦和腹瀉。二期試驗的詳細不良反應數據可以在說明書[12]和真實生物提供給國家醫療保障局的幻燈片文件中找到。[9]說明書頂端有黑框警告，指明「服用本品後可能會產生中性粒細胞絕對值降低、總膽紅素升高、穀草轉氨酶升高、血糖升高的現象」[12]。

阿茲夫定抗COVID-19的前瞻實驗（n=10）未報告任何不良反應。[13]三期實驗的不良反應情況無詳細數據，開發商稱「不良事件發生率阿茲夫定組與安慰劑組無統計學差異，未增加受試者風險「。[3]

動物模型

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此外，中國藥監局藥品審評中心今年6月30日公示了阿茲夫定片的申請上市技術審評報告，顯示了以下毒性：[14]

  • 遺傳毒性：阿茲夫定在體外的Ames試驗、CHL試驗及小鼠體內微核試驗中表現遺傳毒性。
  • 生殖毒性：阿茲夫定在大鼠和兔中有生殖毒性。雄性NOAEL（未觀察到不良反應水平（英語：No-observed-adverse-effect level））最低為5.0 mg/kg/d，雌性NOAEL最低為0.5 mg/kg/d。阿茲夫定可經鼠乳汁排出，對幼崽的NOAEL為1.5 mg/kg/d。
  • 長期用藥：阿茲夫定在大鼠和犬中主要對免疫系統、骨髓、消化系統有毒性。最低的長期NOAEL為0.1 mg/kg/d（比格犬，連續39周）。

作為參考，此藥在人類中的每日劑量為3 mg或5 mg，對60 kg的平均中國人[15]而言相當於0.05–0.08 mg/kg/d。

歷史

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FNC最早於2007年由鄭州大學常俊標教授合成，並申請中國專利。[16]2008-09年，羅氏製藥的科學家獨立發現了這一物質，發現其對C肝RNA聚合酶有強抑制作用，並將其命名為「阿茲夫定」。[17]中國科學家在多種體外模型中尋找這一物質的其他生物活性，發現其可抑制人和鴨的B肝病毒及HTLV-1。這兩種病毒都有逆轉錄酶。[18][19][20]

2011年，常俊標組發現此物質有較強的體外抗HIV活性。[21]2014年，此物質的在鼠中的藥代動力學已由蔣建東組基本明確。[1]2019年3月，真實生物完成了此藥物聯合多拉韋林（英語：Doravirine）及替諾福韋二吡呋酯抗HIV-1的二期臨床實驗（NCT04109183）。[9]2020年8月，常俊標組發現此物質中體外不但可以抑制逆轉錄酶，還可抑制Vif（英語：Viral infectivity factor），有雙重抗愛滋功效。[22]同月，中國國家藥監局藥品審評中心將此藥列為first-in-class藥物（英語：first-in-class medication），進入加快評審。2021年7月，藥監局決定附條件批准此藥。2021年11月的中國醫學會/疾控中心愛滋病診療指南將此藥列入了推薦列表。[9]需要注意的是，二期試驗的完整設計和結果未在任何地方發布（截至2022年12月 (2022-12)），[5]僅在說明書和真實生物提供給國家醫療保障局的幻燈片文件中有摘錄。[9]

2020年2月，體外實驗發現此物對一些冠狀病毒有抑制作用。[6]2020年10月，一個小規模（n=20）的前瞻性研究發現此物在輕、中度COVID-19患者中有正面效果。[13]2022年4月，阿茲夫定被國家食品藥品監督管理局批准進行抗2019冠狀病毒病三期臨床試驗，從此阿茲夫定相繼在中國和國外開展2019冠狀病毒病治療Ⅲ期臨床試驗，共有800多例患者入組，涵蓋了2019冠狀病毒病病例的輕症、中症及重症[3]。2022年7月前，真實生物稱完成了三期實驗，稱「在首次給藥後的第7天，臨床症狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%」，「受試者臨床症狀改善的中位時間阿茲夫定組與安慰劑組有極顯著統計學差異」，「病毒清除時間為5天左右[23]」。2022年7月，此物受應急附條件批准。[23]截至2022年12月 (2022-12)，三期試驗的完整設計和結果未在任何地方發布。

阿茲夫定發明人常俊標表示，「前期的科研臨床試驗與現在的臨床效果證明，該藥物對一些危重症的病人有非常好的療效，且針對不同的SARS-CoV-2變異株（阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎等），阿茲夫定具有用量小、治療效果好、病毒下降速度快等特點」[3]。[需要可靠醫學來源]

真實生物稱其研究團隊包括真實生物的首席科學家杜錦發博士、董事長王朝陽、常務副總劉勇，中國醫學科學院蔣建東院士、王辰院士、彭小忠研究員，首都醫科大學附屬北京地壇醫院張福傑教授，鄭州大學第一附屬醫院余祖江教授、任志剛博士等[3]。

國家衛健委12月12日發布《關於做好新冠肺炎網際網路醫療服務的通知》[24]，明確可以在醫療機構通過網際網路診療平台在線開具處方。

2023年1月8日，在國家醫保藥品目錄談判工作結束後，國家醫療保障局醫藥管理司負責人介紹阿茲夫定片談判成功參與醫保藥品目錄[25][26]。

2023年1月18日，新華製藥表示，已取得山東省藥品監督管理局頒發的關於生產加工阿茲夫定片所需的藥品受託生產許可證[27]。

社會和文化

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此藥目前由河南真實生物科技有限公司授權，由北京協和藥廠有限公司生產。[28][29]

真實生物擁有此藥物的兩個商標：雙新艾克（1 mg、3 mg）為愛滋病藥物，[9]捷倍安（1 mg）為2019冠狀病毒病藥物。[23]此藥暫無仿製藥。

真實生物擁有一個關於此藥的專利，即常俊標在2007年發布的「2'-氟-4'-取代-核苷」類分子專利（CN101177442A）。[16]另有兩個中國專利提及「阿茲夫定」的合成工藝，但似乎和真實生物無關。[30][31]羅氏對4'-取代-核苷類分子曾有一個2002年申請的專利（CN1516590A），但在轉賣給Ribosciene後於2019年因未續費失效。[32]

參考來源

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外部連結

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