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納武利尤單抗

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納武利尤單抗
納武利尤單抗（藍色）與PD-1（紫色）結合，來自PDB 5ggr.
單株抗體
種類完整抗體
目標PD-1
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Opdivo（歐狄沃）
其他名稱ONO-4538, BMS-936558, MDX1106
核准狀況
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
識別資訊
CAS號946414-94-4
ChemSpider
  • none
KEGG
化學資訊
化學式C6362H9862N1712O1995S42
摩爾質量143.6 kg/mol

納武利尤單抗（Nivolumab，商品名Opdivo，中文商品名歐狄沃，小野製藥特許版本商品名保疾伏）是一種用於治療癌症的完全人源化抗PD-1單株抗體。[1][2]該藥主要作為一線藥物與伊匹單抗（Ipilimumab）聯合治療不可切除或轉移性黑素瘤，同時作為二線藥物與BRAF抑制劑（如維羅非尼）聯合治療具有BRAF中的突變的黑色素瘤。[3]該藥也作為鱗狀非小細胞肺癌[4]和腎細胞癌的二線治療。[5]納武利尤單抗作為免疫檢查點抑制劑 ，能阻斷PD-1，從而使免疫系統能夠清除癌症。該藥由Medarex和小野製藥共同開發，百時美施貴寶於2009年收購了Medarex和小野製藥並獲得該藥專利。該藥為第一個被納入世界衛生組織基本藥物標準清單中的PD-1抑制劑。[6]

臨床用途

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納武利尤單抗作為一線藥物與伊匹單抗（Ipilimumab）聯合治療不可手術切除或轉移性的黑色素瘤；[2]作為二線藥物與BRAF抑制劑用於治療BRAF突變陽性的黑色素瘤。[3]它還用於治療鉑類藥物化療失敗的轉移性鱗狀非小細胞肺癌和小細胞肺癌。[4]它也可用於腎細胞癌的二線治療。[5]FDA已批准納武利尤單抗用於治療原發性或轉移性尿路上皮癌 ，這是膀胱癌最常見的形式之一。[7]

研究表明納武利尤單抗和其他PD-1抑制劑對腦轉移腫瘤[8]和自體免疫性疾病患者有一定療效。[9]

不良反應

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FDA的黑框警告包括該藥有可能導致嚴重的自體免疫介導的肺病、結腸炎、肝炎、腎炎、甲減和甲亢等。 [2]臨床試驗數據表明甲減發生率為8.5％，甲亢發生率為3.7％，2%的患者可能會發生自體免疫性糖尿病。 [10]

在該藥用於治療黑色素瘤的臨床試驗中，超過10％的受試者發生以下副作用，並且比單獨化療更常見：皮疹、咳嗽、上呼吸道感染和外周性水腫。其他偶見（<10%）的不良反應包括室性心律失常、眼部炎症（ 虹膜睫狀體炎 ）、輸液相關反應、頭暈、外周神經病變、藥疹（剝脫性皮炎）、多形性紅斑、白癜風和牛皮癬。[2]

在該藥用於治療肺癌的臨床試驗中，超過10％的受試者發生以下副作用，並且比單獨化療更常見：疲勞、虛弱、水腫、發燒、胸痛、全身疼痛、呼吸短促、咳嗽、肌肉和關節疼痛、胃腸道反應、體重減輕、皮疹和皮膚瘙癢。[2]

該藥也可導致電解質紊亂和血細胞計數的水平下降。[2]

納武利尤單抗未在孕婦中進行過測試，但藥理機制和動物實驗結果表明該藥可能會對嬰兒造成傷害。目前尚不清楚納武利尤單抗能否隨母乳分泌排泄。 [2]

藥代動力學

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根據909例參與臨床試驗的患者的資料，納武利尤單抗的半衰期為26.7天。當長期治療的給藥濃度為每2周3mg/kg時，該藥可在第12周時達到穩態血藥濃度。[2]:29 年齡、性別、種族、腫瘤類型、腎功能不全和輕度肝損傷不影響藥物的清除速率。:30

作用機制

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PD-1是T細胞表面的蛋白質，若其他細胞表面的PD-L1與PD-1結合，則T細胞不會對該細胞產生作用。 這是身體調節免疫系統識別身體正常細胞的一種方式。 [11]許多癌細胞表面也能產生PD-L1，它能抑制T細胞攻擊癌細胞從而產生免疫逃避作用。納武利尤單抗能抑制PD-1，阻止PD-L1與PD-1結合，提高了腫瘤細胞的免疫原性，使T細胞發揮免疫監視的作用來清除癌細胞。[12]

化學結構

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納武利尤單抗是完全人源化單克隆IgG4抗體，[3]其中γ1重鏈人源化成分佔比為91.8％，而κ輕鏈人源化成分佔比為98.9％。[1]

歷史

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納武利尤單抗是由日本免疫學家本庶佑發明的，該產品研發代號最初被稱為MDX-1106，具體的研究成果於2014年發表。[13]2005年，Medarex向小野製藥授予其在日本代理納武利尤單抗的權利。[14]由於納武利尤單抗市場潛力巨大且Medarex在腫瘤免疫治療方面有大量的技術積累，百時美施貴寶公司於2009年以24億美元的價格收購了Medarex。[15][16]在當時，許多公司正在以PD-1和PD-L1作為靶標開發相關藥物，其中包括開發帕博利珠單抗的默沙東、開發阿替珠單抗（Atezolizumab）的羅氏、開發Amplimmune的葛蘭素史克以及以色列的梯瓦製藥工業公司，這些公司都是百時美施貴寶的潛在競爭對手。[17][18]

納武利尤單抗於2014年7月獲得日本監管機構批准用於治療無法切除的黑色素瘤，這是PD-1抑制劑在全球首次獲得批准用於臨床，[14]隨後該藥於2014年12月獲得FDA批准用於治療黑色素瘤。[3][19]2015年4月，歐洲藥品管理局人用醫藥產品委員會建議批准納武利尤單抗用於治療轉移性黑色素瘤 。[20]2015年3月，美國FDA批准該藥用於治療肺鱗狀細胞癌。[21]2015年11月，FDA批准該藥作為腎細胞癌的二線治療藥物。[22]2016年5月，FDA批准該藥用於治療骨髓移植或應用Brentuximab後復發的霍奇金淋巴瘤患者。[23]2017年12月20日，FDA批准該藥用於轉移性黑色素瘤的輔助治療。[24]2018年4月16日，FDA批准該藥聯合伊匹單抗用於伴有中風的低風險晚期腎細胞癌患者的一線治療。[25]2018年6月15日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准該藥用於治療黑色素瘤，這是中國首次批准PD-1抑制劑用於臨床。[26]

臨床試驗

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霍奇金淋巴瘤

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在霍奇金淋巴瘤中，Reed-Sternberg細胞的9號染色體發生擴增，其編碼PD-L1和PD-L2並表達於細胞表面。 在2015年發表的一項Ⅰ期臨床研究中，納武利尤單抗在20名患者中引起了87％的客觀反應率。[17]

肺癌

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2016年，百時美施貴寶公佈了一項臨床試驗結果，其中納武利尤單抗未能達到其終點，並且該藥在治療新診斷的肺癌方面並不比傳統化療更好。[27]

參考文獻

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  1. ^ 1.0 1.1 WHO Drug Information, Vol. 26, No. 2, 2012. Proposed INN List 107 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Nivolumab Label （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. Last updated Nov 2015.
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 Nivolumab in melanoma: latest evidence and clinical potential. Therapeutic Advances in Medical Oncology. March 2015, 7 (2): 97–106. PMC 4346215 可免費查閱. PMID 25755682. doi:10.1177/1758834014567469. 
  4. ^ 4.0 4.1 Nivolumab in NSCLC: latest evidence and clinical potential. Therapeutic Advances in Medical Oncology. March 2015, 7 (2): 85–96. PMC 4346216 可免費查閱. PMID 25755681. doi:10.1177/1758834014567470. 
  5. ^ 5.0 5.1 FDA Approves Opdivo for Small Cell Lung Cancer Treatment. Cure Today. [2019-09-10]. （原始內容存檔於2019-06-06）. 
  6. ^ WHO Model List of Essential Medicines (21st List) (PDF). World Health Organization. [9 September 2019]. （原始內容存檔 (PDF)於2021-04-05）. 
  7. ^ Bushey, R. Gains FDA Approval for Common Bladder Cancer （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）. Drug Discovery & Development, Fri, 02/03/2017.
  8. ^ Cancer immunotherapy in patients with brain metastases. Cancer Immunology, Immunotherapy. May 2018, 67 (5): 703–711. PMID 29520474. doi:10.1007/s00262-018-2146-8. 
  9. ^ Cancer immunotherapy in patients with preexisting autoimmune disorders. Seminars in Immunopathology. April 2017, 39 (3): 333–337. PMID 27730287. doi:10.1007/s00281-016-0595-8. 
  10. ^ de Filette, Jeroen; Andreescu, Corina; Cools, Filip; Bravenboer, Bert; Velkeniers, Brigitte. A systematic review and meta-analysis of endocrine-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors. Hormone and Metabolic Research. 12 March 2019, 51 (03): 145–156 [2019-09-10]. PMID 30861560. doi:10.1055/a-0843-3366. （原始內容存檔於2019-04-22）. 
  11. ^ De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting. The Lancet. Oncology. December 2017, 18 (12): e731–e741. PMID 29208439. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. 
  12. ^ The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews. Cancer. March 2012, 12 (4): 252–64. PMC 4856023 可免費查閱. PMID 22437870. doi:10.1038/nrc3239. 
  13. ^ In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates. Cancer Immunology Research. September 2014, 2 (9): 846–56. PMID 24872026. doi:10.1158/2326-6066.CIR-14-0040. 
  14. ^ 14.0 14.1 John Carroll for FierceBiotech Jul 7, 2014 Anti-PD-1 cancer star nivolumab wins world's first regulatory approval （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
  15. ^ Bristol-Myers Squibb swallows last of antibody pioneers. Nature Biotechnology. September 2009, 27 (9): 781–3. PMID 19741612. doi:10.1038/nbt0909-781. 
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  17. ^ 17.0 17.1 The future of immune checkpoint therapy. Science. April 2015, 348 (6230): 56–61. PMID 25838373. doi:10.1126/science.aaa8172. 
  18. ^ A Pollack. Drug helps immune system fight cancer.. New York Times. June 2012 [2019-09-10]. （原始內容存檔於2021-04-21）. 
  19. ^ FDA approves Opdivo for advanced melanoma. Food and Drug Administration. December 22, 2014 [2019-09-10]. （原始內容存檔於2017-02-13）. 
  20. ^ Press Release: New treatment for advanced melanoma. European Medicines Agency. [5 May 2015]. （原始內容存檔於2018-06-20）. 
  21. ^ FDA expands approved use of Opdivo to treat lung cancer (FDA.gov). [March 4, 2015]. （原始內容存檔於2018-01-26）. 
  22. ^ FDA. November 23, 2015 FDA Press Release: FDA approves Opdivo to treat advanced form of kidney cancer （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
  23. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. Approved Drugs - Nivolumab (Opdivo) for Hodgkin Lymphoma. www.fda.gov. [2019-09-10]. （原始內容存檔於2019-04-23）. 
  24. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. Approved Drugs - FDA grants regular approval to nivolumab for adjuvant treatment of melanoma. www.fda.gov. [2018-04-12]. （原始內容存檔於2019-04-23） （英語）. 
  25. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. Approved Drugs - FDA approves nivolumab plus ipilimumab combination for intermediate or poor-risk advanced renal cell carcinoma. www.fda.gov. [2018-04-20]. （原始內容存檔於2019-04-23） （英語）. 
  26. ^ Bristol-Myers’ Opdivo ushers in a new era as the first I-O therapy approved in China | FiercePharma. www.fiercepharma.com. [2018-06-19]. （原始內容存檔於2020-10-22） （英語）. 
  27. ^ Loftus, Peter; Rockoff, Jonathan D.; Steele, Anne. Bristol Myers: Opdivo Failed to Meet Endpoint in Key Lung-Cancer Study. Wall Street Journal. 2016-08-05 [2016-08-21]. ISSN 0099-9660. （原始內容存檔於2016-08-06）. 
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