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免疫網絡學說

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免疫網絡學說（英語：Immune network theory）是1974年以來，尼爾斯·傑尼和Geoffrey W. Hoffmann發展的一個學說，用來解釋適應性免疫系統的運作原理[1][2][3]。此理論認為，免疫系統是由擁有可變區域的淋巴球和分子所構成的互動網絡組成的。除了對相對於脊椎動物外來的物質，可變區也會與其他具有可變區域的分子結合。因此可將免疫系統視作相互連接的可變區組成的網絡。

有人提出了克隆選擇學說，用來解釋此現象[4][5]。Hoffmann對對稱網絡學說的拓展可以解釋低劑量和高劑量耐受的現象。此現象第一次由阿夫里奧·密契森對單一抗原報告[6]，之後由Geoffrey Shellam [7]和 Sir Gustav Nossal確認。它也可以解釋T細胞的輔助和抑制作用[8][9]，它們是免疫反應中的非特異性輔助細胞。[10]它還可以解釋稱作I-J的重要現象。尼爾斯·傑尼獲得了1984年的諾貝爾獎，部分就源於對克隆選擇理論的研究，另外還因提出免疫網絡的概念[11]。

在生物免疫學之外，免疫網絡理論也啟發了類似於人工神經網絡的一種優化算法[12]。

對稱的免疫網絡理論

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Heinz Kohler是首個抗獨特型網絡的研究者，他第一個提出：抗獨特型網絡是對稱結構[13]。Geoffrey W. Hoffmann根據對稱模仿、抑制和吞噬作用提出了詳細的免疫網絡理論[2][3]。因此，只需知道少數條件，就可以理解很多種免疫現象。此理論設計B細胞製造抗體的作用、T細胞控制B細胞產生抗體的行為和非特定的輔助細胞（A細胞）。

抗體IgG具有兩個可變區域，分子量為150000。此理論中，起中心作用的是T細胞因子，其分子量約為50000，理論認為，其擁有一個可變區域[9][10][14]。Hoffmann提出，簡便起見，特定T細胞因子應該稱作「標記」（tabs）[3]。面對抗原，這些標記會對IgG抗體的產生強烈的抑制作用。Tomio Tada與同事合作證明了此點[9]。對稱網絡理論中，標記可以擋住可變區域，如果與A細胞的標記受體結合，也會起到激發作用。對稱刺激作用的假定是，B細胞、T細胞和A細胞參與受體的交叉耦合。

在數學建模的幫助下，對稱網絡理論得到了進一步發展。為了阻止對結合在一起的大量不同病原體產生免疫記憶，此系統具有多種類型的穩定狀態。實驗證明，此系統可以在不同的穩定狀態間轉換。比如，低劑量或高劑量地施以一種抗原都可以引起系統對抗原的準備變為抑制狀態，而中等劑量則可以導致免疫的產生。

解決I-J矛盾

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此理論可以解釋T細胞對於幫助和抑制免疫反應具有的控制作用。在1976年，另個研究小組獨立提出了小鼠中一種稱作I-J的現象[15][16]。從對稱網絡理論的方面來說，I-J是免疫學中最重要的現象之一，但很多對此理論不了解的免疫學家認為I-J 「並不存在」。這是因為，I-J似乎在主要組織相容性複合體中存在，但很多實驗中都找不到I-J的基因。[17]這稱作「I-J 矛盾」。此矛盾導致了抑制T細胞和標記的存在。但是與此同時，有人證明I-J 矛盾可以由對稱網絡學說解釋。[3][18]

對I-J矛盾的解釋涉及與抑制T細胞和輔助T細胞中性選擇的過程，這表明：（a）經過選擇後，這些抑制T細胞被選擇儘量與其他輔助T細胞進行互補，（b）輔助T細胞的選擇不僅是因為可變區具有MHC二型的親和性，也是因為可便於取對抑制T細胞的V區域具有一定親和性。輔助T細胞和抑制T細胞同時受到中性選擇。對於同一小鼠基因組，而已具有多個中性選擇的類型。這種對I-J矛盾的解決做出了一些可檢驗的預測。[3]

與理解HIV致病機理的關係

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1994年，發布了HIV的免疫網絡模型，假定HIV特異的T細胞更容易受到感染。[18]

在免疫網絡理論的指引下，HIV感染後發展為AIDS的主要成因並非是病毒對輔助T細胞的直接致死。在感染後，HIV會嘗試複製自己，在HIV病毒、感染的T輔助細胞和T抑制細胞間存在複雜的相互作用。只有當病毒表位最終可以模仿T抑制細胞的可變區時，這三種准種才會產生相互的選擇壓力並且使得病毒表位最終模仿主要的T抑制細胞的可變區。這發生之後，抗HIV的抗體會將宿主的多數T抑制細胞殺死。結果是，免疫系統會出現紊亂，最終產生更多對抗自身的反應，包括對抗T輔助細胞群。此時，適應性免疫系統完全失敗，引起AIDS。因此，根據此模型，AIDS完全是T抑制細胞引起的對T抑制細胞的交叉反應。此後，即使移除HIV自身（比如通過抗反轉錄病毒藥物），也不足以恢復免疫功能。

根據上述的准種協同演化根據感染時條件的不同，反應會花費不同的時間（比如，最初感染的表位和宿主免疫細胞群的穩定狀態）。這就可以解釋為何不同的病人感染HIV後發展為AIDS的時間不同。這也表明，因為不能阻止子免疫反應，常見的疫苗失敗的原因。因為如果感染源是「成熟的」，這些疫苗多數條件下多害少利，因為感染會對抗HIV輔助細胞具有高偶聯性，疫苗產生的上升的反HIV群體只會讓病毒擁有更多目標。

基於免疫網絡系統的HIV疫苗

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有人描述了一種基於免疫網絡系統的HIV疫苗[19]。此疫苗根據對Oudin-Cazenave矛盾的網絡理論解決方法建立。此現象在克隆選擇的途徑中不起作用，因為沒有考慮抗獨特型網絡作用。疫苗包括抗抗HIV抗體和HIV抗原，以廣泛中和抗HIV抗體。一個理想的抗抗HIV抗體是抗體1F7，發現者為 Sybille Muller 和 Heinz Kohler 等人。[20]單克隆抗體可與六個已經調製的廣泛中和的抗HIV抗體結合。[21]

參考文獻

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  1. ^ N. K. Jerne (1974) Towards a network theory of the immune system. Ann. Immunol. (Inst. Pasteur), 125C, 373-389
  2. ^ 2.0 2.1 Hoffmann G. W. A network theory of the immune system. Eur. J. Immunol. 1975, 5 (638–647): 1975. doi:10.1002/eji.1830050912. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 G. W. Hoffmann (2008) Immune Network Theory. Monograph published at www.physics.ubc.ca/~hoffmann/ni.html
  4. ^ Varela FJ, Coutinho A. Second generation immune networks. Immunology Today. May 1991, 12 (5): 159–66. PMID 1878127. doi:10.1016/S0167-5699(05)80046-5. 
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  6. ^ N. A. Mitchison (1964) Induction of immunological paralysis in two zones of dosage. Proc. Royal Soc. London B161, 275-292
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  13. ^ Kohler, H. (1975) Transplant. Rev., 27, 24
  14. ^ Nelson D. S. Studies on cytophilic antibodies. A mouse serum "antibody" having an affinity for macrophages and fast alpha-globulin mobility.. Austral. J. Exp. Biol. Med. Science. 1970, 48: 329–341. doi:10.1038/icb.1970.35. 
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  16. ^ Tada T.; Taniguchi M.; David C. S. Properties of the antigen-specific suppressive T-cell factor in the regulation of antibody response of the mouse. IV. Special subregion assignment of the gene that codes for the suppressive T-cell factor in the H-2 histocompatibility complex. J. Exp. Med. 1976, 144 (3): 713–725. PMC 2190403 可免費查閱. PMID 1085339. doi:10.1084/jem.144.3.713. 
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  20. ^ Wang H.; Muller S.; Zolla-Pazna S.; Kohler H. Human monoclonal and polyclonal anti-human immunodeficiency virus-1 antibodies share a common clonotypic specificity. Eur. J. Immunol. 1992, 22: 1749–1755. doi:10.1002/eji.1830220713. 
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延伸閱讀

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