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缺血再灌流伤害

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缺血再灌流伤害
同义词缺血再灌流损伤
这是利用兰根多夫技术（英语：蘭根多夫心臟模型）对离体大鼠心脏左心室的收缩活动进行的直接监测。曲线A显示，在经历缺血与随后的血流恢复后，心脏的收缩能力明显减弱。而曲线B则呈现了一种现象：在长时间缺血前，若心脏经历了数次短暂的缺血（即缺血预处理），则在再灌流时，心脏的收缩活动得以有效恢复，这体现了缺血预处理对心脏功能保护的效应。
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医学专科心脏内科
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缺血再灌流伤害（Ischaemia-Reperfusion injury，又称缺血再灌流损伤）是指在恢复血流至先前缺血的组织后，细胞功能恶化和死亡的反常现象。重建血流虽然对于挽救缺血组织至关重要，但再灌流本身却会造成进一步的损害，威胁器官功能和存活。这种伤害可发生于多种器官，如心脏、肺、肾脏、肠道、骨骼肌和大脑，不仅影响缺血的器官本身，还可能导致对远端器官的全身性伤害，潜在引发多系统器官衰竭。

缺血再灌流伤害是一个多因素过程，导致广泛的组织破坏。在缺血阶段，组织的氧气、葡萄糖和其他代谢所需物质的供应不足，导致代谢功能紊乱，并在细胞水平上，缺乏三磷酸腺苷（ATP）的产生，导致细胞膜上的离子泵（如钠/钾和钙泵）失灵，离子梯度消失，细胞内钠含量上升，导致细胞水肿。此外，缺血也引起基因表达的变化，如促炎细胞因子的产生，进一步恶化组织损伤。

再灌流阶段，氧化应激导致活性氧（ROS）的产生，这些ROS会造成脂质过氧化和细胞膜破坏，并激活细胞凋亡。ROS还会激活内皮细胞，导致炎症介质的产生，如细胞间粘附分子1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子1（VCAM-1）和白细胞粘附分子1（L-选择素），这些将介导中性粒细胞的滚动、粘附和外渗，加重组织损伤。

缺血再灌流伤害的治疗策略包括缺血预处理和缺血后处理，这些策略通过调节细胞信号传导途径来保护组织。此外，药物治疗，如抗氧化剂、抑制炎性介质产生的药物和抑制中性粒细胞活化的药物，也被研究和应用于临床。然而，目前仍缺乏明确有效的治疗方法，治疗缺血再灌流伤害仍是一个挑战。

病理学原理

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缺血再灌流伤害的原理

缺血组织的再灌流通常与微血管损伤有关，特别是由于毛细血管和小动脉的通透性增加，导致组织间扩散和液体过滤增加。在再灌流后，活化的内皮细胞产生的活性氧类物质增多，但一氧化氮的产生减少，这种不平衡会触发后续的炎症反应[1]。

炎症反应在再灌流伤害中扮演着重要角色。随着血液的回流，白血球被带到受损组织，释放出大量的炎症因子，如细胞激素包括白细胞介素，以及作为组织损伤反应的自由基。[2]。恢复的血流重新引入细胞的氧气，虽然对细胞有修复作用，但同时也会对细胞的蛋白质、DNA和细胞膜造成损害。细胞膜的损伤可能会导致更多自由基的释放，这些活性物质也可能通过氧化还原信号传导，间接触发细胞凋亡。此外，白血球可能会与小毛细血管的内皮细胞结合，阻塞血管，导致组织进一步缺血。[2]。

缺血

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ATP和线粒体功能

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在缺血情况下，血液供应不足以应对正常功能需求，组织中的氧气、葡萄糖及其他代谢所需物质供应不足。此时，代谢机能开始失调。线粒体在缺氧情况下，会通过无氧糖酵解分解糖原，产生少量的三磷酸腺苷（ATP）和乳酸。乳酸的积累导致组织pH值下降，进一步抑制ATP的生成。[3]。随着ATP的消耗，它会逐步分解为二磷酸腺苷（ADP）、一磷酸腺苷（AMP）和肌苷酸（IMP），最终成为腺苷、肌苷、次黄嘌呤和黄嘌呤。[4]。

细胞层面上，ATP的缺乏导致钠钾泵和钙泵（英语：calcium pump）等离子泵无法正常运作，细胞内外离子梯度失衡。细胞内钠离子积累，随之来的是细胞内水分增多，以维持渗透平衡，导致细胞水肿。为调整离子平衡，钾离子会逃逸出细胞，进入组织间隙[5]。钙离子从线粒体释放到细胞质和细胞外，激活钙依赖的细胞质蛋白酶，如钙蛋白酶，触发黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶。[6]此外，磷脂酶在缺血过程中被激活，降解细胞膜脂质，导致组织中脂肪酸水平上升。[6]这些代谢异常共同加速了细胞损伤和死亡的过程。[6]缺血阶段的这些变化为再灌流时的组织破坏奠定了基础，再灌流时的氧化应激和炎症反应进一步加剧了组织损害。

基因表现

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缺血不仅引发代谢混乱，还触发大量基因表现，这些基因在组织应对缺血损伤中扮演关键角色。通过RNA表达微阵列分析，科学家在缺血的老鼠比目鱼肌中发现了962个基因被激活，而327个基因被抑制。[7]激活的基因主要涉及细胞因和炎症、免疫细胞浸润的信号分子，而被抑制的基因多与能量生成相关，包括线粒体呼吸和脂肪酸氧化。

缺氧环境下，多个基因被激活，特别是转录因子，如活化蛋白-1（AP-1）、缺氧诱导因子-1（HIF-1）和核因子-κB（NF-κB）。其中，HIF-1进一步激活血管内皮生长因子（VEGF）、红血球生成素和葡萄糖转运蛋白-1（英语：GLUT1）等基因，这些基因在细胞对低氧环境的适应性反应中发挥重要作用[8]。在对失血性休克的老鼠肺部研究中，HIF-1和环氧合酶-2（COX-2）的表达被发现上调。COX-2通过加速一氧化氮和前列腺素的生成，促进炎症反应，进而加剧器官损伤。[9]。这些基因表达的变化，不仅影响缺血组织的恢复，还可能通过炎症介质的产生，影响到远端器官，引发全身性的反应，进而影响多器官功能。在再灌流阶段，这些炎症介质的过度产生，会进一步加剧组织损伤，导致缺血再灌流伤害的发生。

再灌流

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活性氧

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在再灌流过程中，活性氧（ROS）对组织造成破坏性影响。缺血时，ATP的分解产生物次黄嘌呤。当组织恢复血流，分子氧的进入会触发黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤的降解，生成尿酸，并产生超氧阴离子（O2-），这是一种高度活性的自由基[10]。超氧阴离子随后转化为过氧化氢（H2O2）和羟自由基（OH•）。羟自由基的主要影响是引发细胞膜脂质的过氧化，导致促炎性多不饱和脂肪酸的生成和全身释放，并破坏细胞膜的通透性，最终导致细胞死亡。

再灌流期间，ROS还会激活内皮细胞，提高转录因子NF-κB的活动水平。一旦被激活，内皮细胞会产生一系列粘附分子，如E-选择素（英语：E-selectin）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、细胞间粘附分子-1（英语：ICAM-1）（ICAM-1）、内皮-白细胞粘附分子（ELAM-1）、纤溶酶原激活剂抑制剂-1（英语：Plasminogen activator inhibitor-1）（PAI-1）、组织因子和白细胞介素-8（IL-8）[11]。

超氧阴离子在缺血肌肉组织中可被检测到，同样在再灌流肢体的静脉流出液中也能被发现，表明其在骨骼肌再灌流损伤期间对远端器官的间接损害起到一定作用[12]。黄嘌呤氧化酶在多种细胞类型和组织中广泛存在，表明其分布广泛，且对氧化剂介导的缺血再灌流伤害程度不一。在缺血前使用别嘌呤醇可减少超氧阴离子的生成，从而减轻动物模型中各种组织的再灌流伤害[13]。在人类中，研究结果也显示出希望。一项系统评估提供了证据，表明别嘌呤醇在某些研究中有效减轻了冠状动脉搭桥术后的心脏功能障碍和心律失常的严重程度，虽然还需要更大规模的临床试验来进一步确认[14]。

二十碳五烯酸

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正如上述，ROS引发的细胞膜脂质过氧化会释放出花生四烯酸，这是前列腺素、血栓素和白三烯生成的主要底物[15]。这些花生四烯酸衍生物，被称为二十碳五烯酸，在缺血再灌流伤害的病理学中扮演着重要角色。

前列腺素通过环氧合酶途径合成，具有保护性的血管扩张作用。然而，由于前列腺素的短暂存在，其快速消耗导致无抑制的血管收缩，减少局部血流，进一步加剧缺血。前列腺素在改善缺血再灌流伤害后的代谢和组织混乱方面的潜力已在各种组织中得到验证。在一项安慰剂对照的肝移植临床试验中，前列腺素的给药显示出改善术后移植物功能的效果[16]。在冠状动脉搭桥术后，接受前列腺素的患者显示出更好的心肌耗氧量和骨骼肌缺血再灌流伤害后的肌肉血流改善[17]。

血栓素A2在骨骼肌缺血再灌流伤害后数分钟内升高，促进血管收缩和血小板聚集。这些事件与肺动脉压力的迅速升高和随后的肺微血管通透性增加相吻合，这与中性粒细胞在肺部的聚集有关[18]。在下肢缺血再灌流伤害的动物模型中，血栓素合酶抑制剂和合成血栓素A2受体拮抗剂可防止肺部白细胞聚集，增加再灌流组织的血流，保护组织存活和功能[19]。这些研究共同提示，血栓素A2拮抗剂可能具有治疗潜力，以改善急性缺血手术后的肢体保护率。

白三烯通过5-脂氧合酶激活合成，参与缺血再灌流伤害的炎症级联反应。白三烯通过对内皮细胞和平滑肌细胞的直接促炎作用，以及对中性粒细胞的间接作用，导致局部和全身损伤。白三烯C4、D4和E4修饰内皮细胞骨架，增加血管通透性，并增强平滑肌收缩，导致血管收缩。在远端缺血再灌流伤害后，肺部产生白三烯。白三烯对肺微血管的直接作用导致通透性增加、暂时性肺高压和内皮活化以产生血栓素，进一步导致血管收缩。由活化的中性粒细胞释放的白三烯B4进一步促进肺中性粒细胞的积聚[20]。

在动物研究中，5-脂氧合酶合成抑制剂的成功应用已减轻了缺血再灌流伤害。这些药物消除了白三烯B4和C4的升高，抑制了通常由缺血再灌流伤害引起的中性粒细胞浸润，减少了粘膜通透性。然而，目前尚缺乏其在临床情境中的使用的最新信息[21]。

一氧化氮

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一氧化氮（NO），由L-精氨酸透过一氧化氮合酶（NOS）催化合成，是一种重要的信号分子。NOS存在着三种型态：构成型（cNOS）、诱导型（iNOS）和内皮型（eNOS）。在缺血初期的15分钟内，NO的初始增加是由eNOS的瞬时激活所造成。然而，在早期再灌流期间，随着内皮功能的下降和功能性eNOS的消耗，NO生成量减少，同时活性氧的生成量增加。维护血管张力需要eNOS衍生的NO，而缺血再灌流伤害中eNOS水平的下降可能预示著组织倾向于血管收缩。再灌流后约三小时，细胞因子介导的iNOS上调导致NO生成再次激增[22]。

在再灌流伤害中，NO的病理生理作用是多变的，取决于NO的生成条件，并且似乎是组织特异性的。有时，NO作为抗氧化剂，保护组织免受氧化应激；而在其他情况下，NO与超氧阴离子结合形成过氧亚硝酸盐自由基，这是一种强大的脂质过氧化促进剂，对细胞膜造成破坏[23]。最新研究通过多种技术操作NO生成，提供了大量证据表明NO在缺血再灌流伤害的病因学中起关键作用。心肌缺血再灌流伤害的研究结果充满矛盾，低剂量的NO具有保护作用，而高剂量的NO则是有害的。在骨骼肌缺血再灌流伤害中，NO生成可能有害，使用非特异性NOS抑制剂抑制NOS活性显著减少了骨骼肌损伤的严重程度[24]。

然而，由于NOS抑制剂的非特异性，以及它们在不同时间点的使用增加了实验的复杂性，因此评估药理学NOS抑制的实验数据存在困难。总体而言，增强NO的传递可能对保护组织有益，特别是在缺血和早期再灌流阶段。而在再灌流的后期，抑制iNOS产生的NO生成可能防止缺血再灌流伤害引起的组织损伤。然而，在临床环境中，通过施用NOS抑制剂系统地改变NO动力学可能会导致广泛的生理扰动。进一步的研究将需要定义NOS抑制在减轻缺血再灌流伤害严重程度中的作用，可能需要通过局部施用这些抑制剂以减少全身性副作用[25]。

内皮素

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内皮素（英语：endothelin）是一种强效的血管收缩肽，由血管内皮细胞生成。其生成可被低氧、生长因子、血管紧张素II和去甲肾上腺素等多种因素所刺激，引发钙离子调控的血管收缩反应。在骨骼肌的缺血及再灌流阶段，内皮素-1水平均会升高，并参与调节毛细血管收缩、中性粒细胞聚集以及中性粒细胞与内皮细胞的相互作用。内皮素-1抑制剂，如波生坦和替佐生坦，能抑制中性粒细胞的浸润，提高功能性毛细血管的密度，改善微血管灌注，从而促进组织的存活和功能恢复[26]。然而，这些抑制剂尚未在临床上得到广泛应用。

细胞因子

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低氧和缺血再灌流伤害均诱导多种细胞因子的表达，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和血小板激活因子（PAF），并伴随NF-κB活性的升高[27]。这些细胞因子被系统性释放，对全身性炎症反应综合征和最终多系统器官衰竭的发展至关重要。

TNF-α是一种由活化的巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞、自然杀手细胞和成纤维细胞产生的17千道尔顿促炎细胞因子。它是一种强效的趋化因子和早期反应细胞因子，随后诱导IL-1、IL-6、IL-8和PAF的表达。在脑和骨骼肌缺血再灌流伤害期间，血清TNF-α水平升高，并已知增加肺缺血再灌流伤害后的中性粒细胞聚集和通透性。在一项主动脉夹闭的动物模型中，血清TNF-α水平迅速上升，从而诱导iNOS的上调，增加肺部NO生成，导致更严重的肺损伤[28]。在同一研究中，缺血前抑制TNF-α活性可减少肺NO生成并降低缺血再灌流伤害的严重程度。TNF-α还可诱导ROS的生成，并通过诱导ICAM-1的表达增加血管内皮对中性粒细胞介导的损伤的易感性，这介导了中性粒细胞与激活的内皮的结合[29]。

在动物模型中，TNF-α阻断作为减少缺血再灌流伤害严重程度的治疗方法的潜力得到了证实。抗TNF-α抗体在大鼠模型中通过防止微血管损伤，保护免受缺血再灌流伤害引起的肺损伤。包括依那西普和英夫利昔单抗在内的人类化抗体的引入，为治疗其他TNF-α介导的炎症性疾病（包括多种关节炎和炎症性肠病）提供了令人鼓舞的结果[30]。然而，尚未报告测试TNF-α阻断在人体缺血再灌流伤害中疗效的临床试验。

中性粒细胞和内皮细胞的相互作用

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中性粒细胞在缺血再灌流伤害引起的组织损伤中扮演关键角色。活化的中性粒细胞是活性氧（ROS）的主要来源，这些ROS是由膜结合的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶复合物产生的。NADPH氧化酶在将NADPH氧化为NADP+的同时，还能将分子氧还原为超氧阴离子。骨髓过氧化物酶存储在中性粒细胞的嗜天青颗粒中，可将过氧化氢转化为有毒的次氯酸，并能激活蛋白酶。活化的中性粒细胞还会释放多种蛋白酶，包括基质金属蛋白酶（MMPs），这些酶会降解基底膜和其他组织结构，加剧组织的破坏[31]。

在缺血再灌流伤害的损伤部位，中性粒细胞的浸润现象十分明显。在鼠模型中，去除中性粒细胞可以减少肝脏缺血再灌流伤害的严重程度。中性粒细胞去除在心脏手术中被广泛研究，作为减少术后心功能障碍的策略，但研究结果并非始终一致。有研究显示心脏损伤标记物减少，但也有研究未能显示出临床相关效果[32]。

选择素是一组跨膜分子，出现在白细胞、活化的内皮细胞和血小板的表面。选择素参与中性粒细胞与内皮细胞相互作用的初始阶段，通常称为“滚动”，这是其后续粘附和穿越血管壁的关键步骤。L-选择素在中性粒细胞表面构成型表达，并介导中性粒细胞与内皮细胞和血小板的可逆粘附。通过抗体阻断L-选择素可以削弱中性粒细胞在内皮细胞上的滚动能力，并减少骨骼肌和肺部缺血再灌流伤害后的中性粒细胞浸润[33]。

P-选择素存储在血小板的α-颗粒和内皮细胞的Weibel-Palade小体中，并在血栓素、一氧化氮和补体的刺激下快速转运至细胞表面。在再灌流后6小时，通常可以检测到内皮P-选择素的峰值水平。内皮P-选择素对促进中性粒细胞沿活化内皮滚动起至关重要的作用。促炎介质激活内皮细胞，导致E-选择素的去新合成和表达。在肾和脑缺血再灌流伤害期间，E-选择素的表达被诱导。在内皮激活区域的E-选择素的局部表达，促进中性粒细胞的粘附及向邻近组织的浸润。一项研究强调了E-选择素在缺血再灌流伤害期间介导组织损伤的重要作用，显示抗E-选择素抗体减少了小鼠脑缺血再灌流伤害后的梗死范围[34]。

补体激活

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补体系统的激活和沉积在缺血再灌流伤害的病态生理学中扮演着重要角色。有科学家团队的研究显示，再灌流骨骼肌与血浆中的补体因子B消耗相关，这暗示了补体替代途径的激活。C5b-9复合物在缺血再灌流伤害后沉积于内皮细胞膜中，导致渗漏和细胞溶解。在双侧下肢缺血后施用可溶性补体受体（SCR1）显著减轻肺部损伤。临床研究结果表明，主动脉夹闭后补体激活的程度与多系统器官功能障碍的严重程度相关[35]。

多种动物模型的缺血再灌流伤害研究显示，抑制补体级联反应可改善结果。血浆补体的消耗改善了初始血流，并减少了犬只在缺血和延长再灌流期的肌肉坏死和损伤。补体阻断还预防了白细胞的粘附，改善了毛细血管灌注，提高了肌肉细胞的存活率，并降低了组织渗透性指数。C5缺陷小鼠实验提供了补体激活在缺血再灌流伤害中重要性的直接证据，与野生型动物相比，这些小鼠的组织损伤减少约50%。在中性粒细胞减少的C5缺陷动物中，补体和中性粒细胞在骨骼肌缺血再灌流伤害中的协同作用被观察到，组织损伤的减少程度高于仅中性粒细胞减少或仅C5缺陷的小鼠。这些数据再次强调了缺血再灌流伤害引发的组织损伤的多因素性，因为补体阻断未能完全缓解组织损伤[36]。

组织破坏

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蛋白酶和基质金属蛋白酶

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基质金属蛋白酶（MMPs）是一组锌依赖性酶，主要功能是降解细胞外基质组分。这些酶及其抑制剂——基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）——共同调节细胞外基质的动态平衡。MMPs参与多种生物过程，如伤口愈合、牙周病、癌症转移和血管疾病（包括动脉瘤、动脉粥样硬化斑块和再灌流损伤）的发展[37]。

在肾缺血再灌流伤害中，MMP的角色尚未完全厘清。MMP-2可能在肾缺血再灌流伤害中扮演后期角色，其水平在缺血再灌流伤害后可持续高达8周。然而，MMP抑制剂（如Batimastat）并未显著改变缺血再灌流伤害引起的肾功能障碍的严重程度[38]。

有科学家进行了一项研究，通过MRI检查急性缺血性中风患者，并探讨血浆MMP-9水平与24小时后MRI测量的超高信号急性再灌流损伤标记（HARM）的相关性。研究显示，血浆MMP-9水平升高是HARM指标升高的独立预测因素，这支持了MMP-9水平升高与缺血性中风后血脑屏障破坏相关的假设[39]。这些结果提示，抑制MMP-9可能是一种减少脑损伤严重程度的潜在策略。

实验室研究显示，在下肢缺血再灌流伤害后，MMP-2和MMP-9在肺组织和骨骼肌中均有局部和系统性作用，降解IV型胶原[40]。永久缺血而无再灌流也会导致MMP-2和MMP-9的升高，这与基底膜组分IV型胶原和层粘连蛋白的破坏相关[41]。

细胞凋亡

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缺血再灌流伤害导致的组织破坏可能由坏死或细胞凋亡引起。细胞凋亡，即程序性细胞死亡，是一个主动过程，涉及一系列基因引导的事件，导致细胞形态学的特有变化、受控的DNA片段化，最终导致细胞死亡。氧化应激和活性氧（ROS）的生成会触发细胞凋亡，这一过程在脑缺血再灌流伤害后可明显观察到。同样，肾和心脏缺血再灌流伤害也会引发可检测到的细胞凋亡。因此，细胞凋亡似乎在多种组织中的缺血再灌流伤害引起的细胞损伤中起着重要作用。然而，骨骼肌缺血再灌流伤害中的细胞凋亡作用仍有争议。实验室研究显示，在大鼠骨骼肌细胞中未能检测到缺血再灌流伤害后的细胞凋亡证据[42][43]。这表明缺血再灌流伤害后的细胞死亡可能具有组织特异性。

无再流现象

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无再流现象是指出现在先前缺血组织恢复血流后的微血管灌注失败。其原因复杂，涉及多种因素。细胞因子和活化的中性粒细胞的共同作用导致微血管屏障功能障碍，使通透性增加，液体和蛋白质外漏，间质压力升高，血管内压力降低。此外，CD18依赖的白细胞栓塞导致后毛细血管小静脉部分闭塞，进一步加剧无再流现象。研究显示，中性粒细胞耗竭几乎能完全消除心肌、大脑和骨骼肌中的无再流现象，强调了中性粒细胞在无再流现象中的关键作用[44]。

治疗方法

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缺血预处理

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缺血预处理，即在持续器官缺血前进行短暂、反复的缺血再灌流，已被证实能有效减少组织损害。这种预处理效果不仅可以应用在目标器官，还能远程影响其他组织。这种治疗方式在移植、冠状动脉搭桥术和选择性大型血管手术等可预知缺血开始的场合具有潜在的应用价值。在这些情况下，手术前进行短暂的四肢缺血再灌流（持续约10分钟）已成为研究的焦点，并显示出减少缺血再灌流伤害潜力[45]。

在动物模型中，研究人员探讨了缺血预处理的机制，但其基本的分子途径仍然不明确，可能因为涉及到多个信号转导途径。但普遍认为，短暂的缺血预处理会诱导一系列胞内激酶，这些激酶随后会调整线粒体功能。一项使用大鼠下肢缺血再灌流伤害模型的研究表明，在60分钟的全缺血前进行两次10分钟的短暂缺血再灌流能有效减少促炎性中性粒细胞-内皮相互作用。这种效果不仅在下肢本身观察到，还在远端组织中出现，显示了这种现象的全身性影响[46]。

一项小型随机临床试验研究了在血管内动脉瘤修复术前进行远程下肢缺血预处理是否能减少肾脏和心脏损伤。预处理组的受试者表现出显著降低的肾损伤尿液生物标志物，但由于试验规模小，未能检测到对临床终点的影响。然而，在开放性腹主动脉瘤修复术中，预处理显示出有希望的结果。远程预处理显著保护了术后心肌损伤、心肌梗塞和肾功能障碍[47]。

在ST段抬高急性心肌梗塞的情况下，最近进行了一项优秀的“概念验证”研究。参与者在救护车中被随机分组，并在前往医院途中接受间歇性的手臂缺血（四个5分钟的充气和5分钟的放气血压袖带）。主要终点是30天后冠状动脉介入术后的心肌保留指数，通过心肌灌注成像进行测量。数据显示，远程缺血预处理在入院前提高了心肌保留。进一步的研究将需要确认远程预处理对临床结果的影响，但这种治疗方法目前显示出极其潜力[48]。

缺血后处理

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缺血后处理是指在再灌流早期阶段进行快速、连续的血流中断。这种方法特别适合无法预知初始缺血损伤的情况，因此无法进行预处理。通过动物模型，已经成功展示出这种处理方式能够减轻多个器官的损伤，包括心脏、脊髓、大脑、肾脏、肝脏、肌肉、肺和肠道[49]。

在大鼠下肢缺血模型中，研究发现，在腹主动脉夹闭后进行缺血后处理（包括六次夹闭和放松，每次10秒），能显著降低系统性炎症反应的强度，并减轻远端肺和肾脏的损伤[50]。在另一项类似研究中，60分钟的腹主动脉夹闭后，进行四次再灌流与缺血的间歇（每次15秒），能有效减少活性氧的生成、中性粒细胞-内皮激活及细胞因子的生成[51]。

根据动物实验模型，缺血后处理在减少血管手术后的再灌流损伤方面显示出希望，特别是在主动脉手术和血管重建手术后，例如动脉瘤修复和侧支搭桥。一些临床研究也支持这些结果，尽管主要集中在心脏缺血再灌流伤害方面。然而，夹闭和再灌流的持续时间对于保护效果至关重要，进一步的研究需要确定一个有效的算法以规划在重大缺血损伤后的治疗策略[52]。

挥发性麻醉药的条件效应

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麻醉药已被广泛证明能减少心肌缺血再灌流期间的组织损伤。然而，关于预处理、缺血期间的条件作用和后处理对麻醉药显著心脏保护作用的贡献，存在着相互矛盾的证据。麻醉药诱导的保护机制和信号转导途径是当前研究的重点。一项蛋白质组学研究显示，挥发性麻醉药（如异氟烷、七氟烷或地氟烷）在大鼠心肌中诱导了106种蛋白质表达的持久变化[53]。有证据表明，抑制线粒体通透性孔的打开可能是麻醉药诱导预处理的关键机制。挥发性麻醉药在再灌流阶段抑制冠状动脉中的中性粒细胞粘附，从而抑制活化中性粒细胞在缺血后组织中的炎症作用，这也是挥发性麻醉药诱导后处理机制的一部分[54]。

关于挥发性麻醉药在心脏手术中的心脏保护作用，有大量临床证据支持。一项元分析比较了挥发性麻醉和非挥发性麻醉在冠状动脉搭桥术中的效果，显示接受挥发性麻醉的患者心脏功能指标显著更高，血清肌钙蛋白I浓度更低，对正性肌力药物的需求也更低[55]。最近的一项大型多中心研究提供了充分的证据，表明挥发性麻醉显著降低了冠状动脉搭桥术后的死亡率[56]。目前尚无挥发性麻醉剂在心脏缺血再灌流伤害以外的血管手术环境中的保护作用的证据，但同样值得进一步研究。

药物治疗

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多种药物疗法已在动物模型和临床试验中进行了测试，以期减少缺血再灌流伤害。然而，尽管动物研究显示了许多药物的潜在效应，但在临床试验中，这些药物的效应通常未能达到预期的显著性[57]。一项考科蓝评估调查了在血管控制下进行肝脏切除手术期间，减少缺血再灌流伤害的药物疗法。他们从15项随机试验中分析了11种不同的药物疗法，包括甲基强的松、抗氧化维生素混合物、维生素E、氨吡酮、前列腺素E1、五氧苯黄酮、甘露醇、曲美他嗪、葡萄糖、别嘌醇和血栓素A2合成酶抑制剂。虽然一些药物改善了肝酶水平，但对死亡率、肝功能衰竭或围手术期并发症率的影响并不明显[58]。

另一项考科蓝评估调查了前列腺素E1、五氧苯黄酮、多巴胺、乌林他丁、甘泰勒、七氟醚和丙泊酚在肝脏缺血再灌流伤害中的效果，同样发现这些药物对于死亡率、肝功能衰竭或围手术期并发症率的影响并不显著[59]。

然而，他汀类药物在临床实践中的应用受到了广泛的欢迎，且有大量实验和临床证据表明，他汀类药物可以减少多种环境中的缺血再灌流伤害。他汀类药物可以抑制缺血再灌流伤害引发的炎症反应，包括抑制NF-κB的活性，从而减少基质金属蛋白酶、粘附分子和细胞因子的基因表达。他汀类药物还能阻止活化的中性粒细胞与内皮细胞表面受体结合，并抑制中性粒细胞分泌基质金属蛋白酶。在内皮细胞中，他汀类药物可以增加eNOS mRNA的表达并激活eNOS蛋白，同时抑制内皮素-1的表达。这些效应总体上减轻了缺血再灌流伤害期间的组织损伤[60]。

在大鼠下肢缺血再灌流伤害模型中，缺血前一周使用辛伐他汀预处理被证明可以显著保护骨骼肌和远端器官，包括肺和肾脏[61]。

在临床环境中，他汀类药物在不同类型的血管手术患者中的效果已经被评估。在颈动脉狭窄症状患者中，接受颈动脉内膜切除术的患者如果服用他汀类药物，术后结果略优于未服用他汀类药物的患者，尽管差异不大。在周围动脉疾病患者的下肢旁路手术中，他汀类药物可能对手术期间的缺血再灌流伤害有保护作用，尽管结果有些矛盾，但1年死亡率有所降低[62]。对于他汀类药物对腹主动脉瘤修复术后并发症的影响，证据尚不明确，但一项回顾性观察研究显示，长期服用他汀类药物可以降低全因死亡率[63]。然而，他汀类药物在防止和治疗缺血再灌流伤害中的确切作用仍需进一步的临床研究来确认。

相关条目

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参考文献

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